论文纳米单克隆抗体研发公司新药和股权投资估值模型，该文是关于单克隆抗体方面硕士学位论文范文跟单克隆抗体和估值和新药相关毕业论文模板范文.
最近几年,抗体药物是生物技术药物领域发展最快的细分方向之一.截至目前,抗体药物的年销售额已经占到生物技术药物总销售额的1/3 以上.[4]
一、纳米抗体发展简介
1. 纳米抗体的定义
1993 年, 比利时布鲁塞尔自由大学的免疫学家Hamers-Casterman 在骆驼血清中发现大量类似免疫球蛋白G(IgG) 的分子,该分子由重链二聚体组成,没有轻链和CH1.这种分子即天然存在的重链抗体(hey chain antibodies, HcAbs).[23] 重链抗体中的单域抗原结合片段被称为重链可变域抗体 (variable domain of heychain of hey-chain antibody, VHH),也称为单域抗体(single domainantibody,sdAb).[2]VHH 的相对分子质量为12,000~15,000 Da[26],晶体直径2.5nm,长4nm,[22] 因此也被称为纳米抗体(nanobody, Nb),是目前自然存在且可得到的具有完整功能的稳定的可与抗原结合的最小片段.[3]
2. 纳米抗体的特性
纳米抗体具有高抗原特异性、目标亲和力、低免疫原性[2] 和高水溶性[25],能够耐高温,且具有高度的构象稳定性[24].纳米抗体比普通抗体拥有更广泛的抗原结合能力,且拥有更强的组织穿透力,可以到达常规抗体不能到达的部位和分子位置.纳米抗体具有高表达性[25],能在噬菌体、酵母菌等微生物中大量表达,易于低成本大规模生产.纳米抗体的单体结构特点及其很小的相对分子质量使其易于通过基因工程技术与其他结构( 如能延长其药物半衰期的酶、抗菌肽或显影物质) 结合成新的融合分子.[1] 纳米抗体的缺点是半衰期较短.
3. 纳米抗体的应用
目前,对纳米抗体的应用主要集中在疾病的免疫诊断和治疗方面.[1] 免疫诊断方面,纳米抗体可以识别隐匿于细胞缝隙结构中的病毒和其它致病微生物的特殊结构蛋白,也可以识别寄生虫；与绿色荧光蛋白(green fluorescent proteins, GFPs) 结合成的复合物,就是一种理想的显影剂,可用于疾病诊断；用放射性核素标记纳米抗体后可以进行肿瘤成像.
疾病治疗方面,利用纳米抗体的高抗原特异性和亲和力,可以传递毒性载体到靶抗原,如癌细胞；复合物可以中和TNF-α( 肿瘤坏死因子,Tumor Necrosis Factor) 等细胞因子[26],可以中和酶活性[27],可以中和病毒,如呼吸道合胞病毒(Respiratory SyncytialVirus, RSV)[28]；纳米抗体可以作为细胞内抗体.这方面目前的药物有以白细胞介素-6 受体(Interleukin 6 receptor , IL-6R) 和TNF 为靶向的Vobarilizumab,用于治疗严重炎症性疾病和癌症；有以血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF) 为靶向的Caplacizumab,用于治疗血小板减少性紫癜(thrombocytopenia purpura, TTP)；有以RSV 为靶向的ALX-0171,用于治疗RSV 感染；有以轮状病毒为靶向的ARP1,用于治疗儿童腹泻；有以RANKL(Receptor activatorof nuclear factor kappa-B ligand) 为靶向的狄诺塞麦, 用于治疗骨质疏松适应症；有治疗风湿性关节炎、动脉血栓和炎症性肠病(Inflammatory bowel disease , IBD) 的药物.
另外,纳米抗体可应用于食品中有毒有害物质检测,可以用于食物中毒的解毒和食品污染物的脱毒,可以使农作物对某些害虫产生免疫力等.
4. 纳米单抗简介
“纳米抗体”的概念是强调抗体的支架种类,而“单克隆抗体”的概念是强调抗体的生产工艺,“纳米单抗”指的是用单克隆技术生产的纳米抗体.1975 年,英国科学家Milstein 和Kohler 创立了体外杂交瘤技术,得到了鼠源单克隆抗体(monoclonal antibody),开始了多克隆抗体走向单克隆抗体的新时代.但是,鼠源单克隆抗体有较强免疫原性,易引起宿主过敏反应；亲和力弱,半衰期短.鼠源单克隆抗体经过人源化,可有效减弱免疫原性,但过程复杂、昂贵,且有鼠源成分残留.[5] 目前最成熟且应用最广泛的单抗技术是噬菌体抗体库技术,可以制备全人单克隆抗体.单克隆抗体领域主要有五个热点：纳米抗体、抗体- 药物共轭体(antibody drugconjugates,ADCs)、双特异性抗体(bispecific antibodies, BsAb)、三功能抗体(trifunctional antibodies, TriomAb) 和Fc 片段工程抗体(Fcengineeredantibodies).[9]
二、药物研发阶段和投资风险
1. 药物研发阶段
新药发现阶段：以国内单抗抗肿瘤药物的发明举例,主要分为靶点发现和选择、抗原制备、单克隆抗体制备技术的选择及抗体功能鉴定4 个部分.[7]
临床前试验阶段：进行毒性、药理性、副作用、耐药性试验,做稳定性分析,确定生产工艺,找寻稳定的大规模合成方法.I 期临床试验阶段：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段[18],进行临床药理学、毒理学研究.I 期临床试验是解决药物对人的安全问题.试验一般在健康的志愿者身上进行.但放射治疗等必须在病人身上进行.I 期的主要目的是确定剂量.通过药物递增试验,预测病人濒临无法承受的最大剂量,这种剂量就是最大耐受剂量(Maximum Tolerance dose, MTD).II 期临床试验阶段：治疗作用初步评价阶段[18],进行小规模(100-200 例/ 每药以内) 的药物效果和安全性研究.II 期在病人身上进行.目的是筛选出有效药物,排除无效或毒性过大的药物.单抗药物双特异性抗体在进入II 期临床试验阶段时,需要投入大量资金进行大规模生产线建设.[8] 必要时可以外包以降低初始投资.III 期临床试验阶段：治疗作用确证阶段[18],进行全面的疗效评价.在同样条件下,与当前的标准治疗方法进行大量的病例( 上千例) 比较.一般来说,新药从II 期临床试验到III 期临床试验后,公众就会对这种新药给予高度重视.
IV 期临床试验阶段：新药上市后应用的评价研究阶段[18],进行销售后的监测.新药生产上市申请批准后,仍然要进行长期的不良反应调查和病死率研究.
2. 投资风险
(1) 新药研发的失败风险
新药研发一旦成功,回报率很高.一种新药上市后2~3 年即可收回所有投资,利润回报高达10 倍以上.但是发达国家经验表明,新型药物研发成功进入市场的概率很低——平均万分之一到五千分之一.美国学者曼斯菲尔德对美国三家医药企业进行研究,发现技术成功率、商业成功率和经济失败率分别为40%、70% 和88%.一个大型医药公司每年会合成上万种化合物,其中只有十几种化合物能通过实验室测试,最终可能只有一种能够真正用于临床试验.据统计,只有5% 的新药能够通过临床前试验,只有2% 能够进入临床试验阶段,进入临床试验的药物中只有20% 能通过试验.即使通过临床试验并成功上市后,一旦被监测到有不良反应,也随时可能被终止应用.欧盟制药行业协会主席、阿斯利康CEO 麦奇洛表示,在药物发现过程中,科研人员从10000 个化合物中筛选出250 个,经过临床前试验,剩下5 个进行临床试验,最终可能产生1 个上市的药物,而上市的药物中只有1/3 能够真正产生利润.[10]过去成功上市的新药主要针对容易解决的疾病,剩下的都是疑难杂症.另一方面,现有已知分子和酶都已经被医药企业开发了,剩余可选择方案越来越少.这两方面都加剧了新药研发失败的风险.
(2) 新药研发的时间风险
一个新药的研发可以归纳为另两个阶段：发现期和开发期.新药的发现期一般需要2-10 年,开发期需要10-14 年.大部分新药都需要经过12 年才从研发人员的灵感转为可以生产上市的药物.[10]未来,随着监管的日趋严格,开发期将更加漫长.
(3) 新药研发的成本风险
根据塔夫茨大学药物研发中心的数据,1991 年研制一种新药平均需要2.3 亿美元；2003 年需要8.02 亿美元；2007 年需要12.4 亿美元；2016 年需要25.6 亿美元.25.6 亿美元的合计资本化成本中,临床试验前花费11.0 亿美元,临床试验花费14.6 亿美元.新药研发费用的98% 被用在了“失败”的方案上.
(4) 新药的生产风险
新药有可能出现难以实现大批量生产,生产周期或生产成本过高,原材料短缺,检测技术短板导致产品质量低,操作人员的技术水平无法满足生产要求等状况.
(5) 新药的市场风险
新药的主要销售对象是医生,其次是病人,即使新药能够满足病人需求,也会出现医生不推荐或不开处方的情况,导致患者无法了解新药的功效,进而使市场需求下降.新药的应用领域往往比较广泛,市场营销工作要针对几个重点领域,否则范围过宽的话营销成本过高,过窄的话市场潜力被抑制.新药的市场需求很难预测,错误的市场需求预测将导致错误的生产决策.竞争对手的替代产品或模仿品有可能对新药的销售收入带来巨大影响.药品的定价程序复杂,政府指导价的药物无法根据市场有效调节,实施市场调节价的新药又有可能面临战.
(6) 新药研发公司的财务风险
新药研发成本极高,研发公司可能会因为融资渠道选择不当、资金运用不合理、举债规模过大等原因而导致财务危机.
(7) 新药的知识产权风险
如果所研发的新药使用了已经申请专利保护的技术,研发公司将面临巨额罚金.按照WTO 知识产权保护有关条款,在专利期内防治某种新药,专利方有权索取5-10 亿美元的赔款；若买断一个专利的生产许可,至少需要支付500-600 万美元.[12]
另一方面,新药研发公司可能面临技术被其他企业盗用,导致企业的技术创新收益下降.而司法程序的时间成本和经济成本都较高.
(8) 医药行业的政策风险
1995 年7 月11 日,中国卫生部(2013 年重组为卫计委) 发布《关于开展药品GMP 认证工作的通知》,要求药品生产企业符合强制性标准.此后,GMP 认证标准有多次调整.这些认证标准对医药公司的规范性提出更高要求,增加了药物生产成本.2002 年12月1 日,CFDA 发布《药品注册管理办法( 试行)》,与原有的《药品注册管理办法》相比,临床试验阶段多了IV 期,要求的病例数增加.这个临床试验的规则变动使得医药企业不得不面临更高的临床试验资金和时间成本.2016 年4 月26 日,国务院发布《深化医药卫生2016 年重点工作任务》,提出实施“两票制”.“两票制”对许多医药公司的原有销售渠道带来一定冲击,企业需要积极调整营销方案,重新构建合法合规的营销体系.
三、新药及股权估值模型
1. 新药估值模型
假设G 医药公司正在研发新药K,已经进入临床试验.假设K 能占有p( 百分数) 的市场份额,年销售额为m 亿元,年销售量n克.假设从开始临床试验到成功生产上市需要10 年,并且可享有10 年的专利保护权.假设能够通过临床试验的概率为20%.根据塔夫茨大学药物研发中心的数据,临床试验成本为临床试验前成本的1.33 倍,假设临床试验前成本为x,临床试验成本为1.33x.
根据智研咨询的数据,2015 年我国单克隆抗体药物市场规模为75.2 亿元,产量为3627g,需求量为17690g.2013 年我国抗体类药物的销售量为20000g.[8] 根据市场规模和需求量计算,市场均价为425098.9 元/g.根据2016 年单抗药物在重庆的中标,市场均价为424245.9 元/g,除去昂贵的康柏西普,市场均价为157131.9 元/g.根据谨慎原则,模型使用157131.9 元/g 作为销售均价.
绝大多数医药企业在出售其新药专利权时,综合考虑所有成本,如*商、物流、医院等渠道成本,会给予购买者6.5-7 折的优惠.[20]
假设预计新药K 的年销售量为1000g(n),则年销售额约为1.58亿元(m),10 年销售总额为15.8 亿元.假设折现率6%,现值(PV)为10.83 亿元.考虑到临床试验风险,新药期望值为2.17 亿元.综合考虑隐性成本,给予购买方6.5 折优惠,最终售价1.41 亿元.所涉及的模型的计算公式为：
PV(6%,10,-157131.9*1000,0)*20%*65%.
可以将生产成本简化到“65%”这个综合成本中,可以将新药研发的所有风险简化到“20%”中.对于II 期临床和III 期临床阶段的药物研发时间做适当减少,假设为y 年.PV 公式对应的参数意义为PV(rate,nPer,PMT,FV).新药估值模型的通式为：
X等于PV(6%,y,-m,0)*20%*65%
2. 并购(mergers & acquisitions) 估值模型
根据Wind 数据,2016 年中国并购市场共完成4805 起并购交易,并购交易总金额达31,147 亿元.现行的并购估值方法主要有三类：资产基础法( 也称成本法)、收益法和市场法.资产基础法包括清算价值法、账面价值法和重置成本法；市场法包括市盈率法(P/E)、市净率法(P/B) 和收入乘数法(P/S)；收益法包括贴现流法(DCF)、经济增加值(EVA) 和实物期权法(B-S).[15]2006 年-2011年医药行业主要使用资产基础法和收益法,市场法很少使用.
2008-2010 年,上市公司重大重组资产评估中,运用多种评估方法的比例逐年提升,同时使用两种方法对资产进行评估的比例从2008 年的63% 上升到2010 年的81%.最终评估结论绝大部分使用资产基础法和收益法.传统制造业用资产基础法和收益法结果相似,房地产企业常用资产基础法和收益法,信息技术行业一般用收益法.
2006 年到2011 年158 笔医药板块上市公司的并购案例显示,成本法占比62.66%,但呈下降趋势；收益法占11.39%,呈上升趋势；评估时用收益法和成本法,最终采用收益法的占19.62%,最终采用成本法的占5.7%；评估时用收益法和市场法,最终采用收益法的占0.63%.[15]
市场法是未来的发展方向.随着我国证券市场的日趋成熟,市场法将得到广泛应用.在高新技术行业中,企业风险和收益的不确定性很大,收益法误差较大,市场法更为适合.[13] 市场法中的市盈率法适合具有连续盈利能力且净利润为正的企业；市净率法适合存在大量实物资产且股东权益为正的企业；收入乘数法适合销售利润较高的服务类企业.尽管如此,如果高新技术企业尚未产生收入,无法寻找可比企业,还是建议对产品未来市场收益进行估值.因此,如果纳米单克隆抗体研发公司尚未产生收入建议用本文上述新药估值模型或收益法.
总的来说,成本法关注现实资产状况的市场价值,收益法则是考虑企业未来流的现值,而市场法是未来资本市场成熟后的选择.目前,医药行业并购中应该使用投资价值,收益法是较好的选择.[15] 对于纳米单克隆抗体研发公司这样的高新技术医药企业,收益法是目前较适合的选择.由于这类医药公司主要未来收入来源于新药,因此上文的新药估值模型也可以用于收益法股权估值.
3. 协议收购估值模型
除了一次性的新药收购或股权收购,还可以采用协议收购,即根据新药研发的阶段性成果进行资金兑付.这类协议收购通常是龙头公司以合同形式委托专家型公司为其完成药品的定向开发,再由龙头公司完成新药商业化,专家型公司将获得部分销售权或者数量可观的阶段性付款.[16]
用此方法对新药进行收购,先用新药估值模型计算出估值X.然后假设分三段支付A, B,C 元,A+B+C等于X,后两期距离第一次支付时间分别为b, c.合同金额计算公式为：
A+FV(0.06,b,0,-B)+FV(0.06,c,0,-C).
四、医药企业投资案例分析
1. 礼来65 亿美元收购ImClone
2008 年10 月13 日,美国礼来公司(Eli Lilly&Co) 宣布以65 亿美元收购ImClone 公司.ImClone 公司是一家专注于肿瘤药物开发和销售的生物制药公司,只有一款名为Erbitux 的抗癌药是上市产品,另有5 个很有前景的化合物,其中3 个当时预计2009 年能进入III 期临床试验阶段；当年三季度实现盈利,之前一直处于亏损状态.[19]2002 年,由于Erbitux 的研发面临来自FDA 的阻力,创始人瓦克萨博士(Sam Waksal) 进行内幕交易而入狱,2009 年2 月出狱.
礼来公司持有及可销售证券价值合计51.7 亿美元,具备实力高价收购.对于礼来公司,2000 年销售额达26 亿美元( 占当年收入1/4) 的Prozac( 百忧解) 在2001 年失去专利保护权；2007 年销售额达16 亿美元的Gemzar 在2010 年失去专利保护权；年销售额达48 亿美元的Zyprexa( 再普乐) 在2011 年失去专利保护权,因此他急需新药支持.自2007 年以来,礼来公司相继收购了爱科公司、Ivy 动物保健公司、Hypnion、SGX 只要公司( 致力于肿瘤药物研发),收购了另外三家公司多个有潜力的化合物.
ImClone 的股东之一BMS( 百时美施贵宝) 也一直尝试收购ImClone,但由于报价不高被拒绝.
分析：收购发起方急于获得新药,且有多起并购案例,充足；选择的被收购方已经有一款成功上市新药,另有3 个临近上市的新药,处于扭亏为盈的临界点,企业处于创始人被拘押但即将释放的时候,被收购方股东乐于收购.以上因素促成这笔巨额并购的发生.用本文的新药估值模型计算,假设每种新药能带来20 亿美元年收入,那么三种临近上市的新药给企业带来48.20 亿美元估值,而一种已经上市的新药给企业带来19.14 亿美元的保守估值,总计67.34 亿美元.比本次交易的65 亿美元略高,合理.计算公式如下：
D等于PV(6%,10,-200000,0)*0.2*0.65
X等于D+PV(0.06,3,0,-D)*3等于67.34 亿美元.
2. 红日药业三次使用收益法收购康仁堂
天津红日药业是一家致力于中药现代化的创业板上市公司,一方面发展中药提取物,如血必净注射液；一方面发展全成分中药配方的颗粒.
北京康仁堂药业是国内拥有中药配方颗粒药品生产许可证的六家企业之一.它的全程分中药配方颗粒在北京的覆盖率达到90%,进驻了80 多家医院.在中药研究方面,它拥有121 个定量鉴定方法和285 个定性鉴别方法.
红日药业分三次收购康仁堂,2009 年底采用收益法评估收购42% 股权,2010 年底采用成本法和收益法评估并最终用收益法收购21.75% 股权,2011 年底采用成本法和收益法评估并最终用收益法收购最后的36.25%.三次交易金额分别为5895 万元、17782 万元、36248.04 万元.后两次评估中,收益法估值分别是成本法估值的5.6 倍和2.1 倍.
分析：康仁堂所拥有的的中药配方颗粒药品生产许可证是垄断性资源,通过红日药业的资本支持,其收入规模可成倍增长,这类具有广阔投资前景的医药企业用收益法更为合适.
3. 艾伯维拒绝以7500 万美元收购Ablynx 处于临床II 期的纳米抗体药物
2 0 1 3 年2 月A b l y n x 的抗I L - 6 R 纳米抗体A L X -0061(Vobarilizumab) 完成IIa 期临床试验.该药用于治疗类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA).2013 年9 月23 日,AbbVie( 艾伯维,2013 年1 月2 日从雅培公司分拆出的研究型制药公司) 与Ablynx制药达成了针对该纳米抗体的收购协议,协议约定Ablynx 负责ALX-0061 的II 期临床开发,金额8.4 亿美元.在达到既定的成功标准后,AbbVie 将负责III 期临床开发和商业化,Ablynx 保留在比利时、荷兰、卢森堡的联合销售权.Ablynx 首先获得1.75 亿美元的预付款,其余款项阶段性支付.2016 年10 月21 日,Ablynx 公司的II 期临床试验数据并没有说服AbbVie,AbbVie 放弃以7500万美元购买 ALX-0061 的机会.
分析：以上合作属于协议收购.辉瑞的RA 类药物尚杰2015年、2016 年的销售额分别为5.23 亿美元、9.27 亿美元.如果艾伯维预测9 亿美元的年销售额及本文的新药估值公式( 由于信息不全,暂不考虑协议收购的分段) 可得新药价值8.61 亿美元.略高于8.4 亿美元的真实协议,合理.至于收购协议后期的新药价值需要更进一步的模型优化,本文限于篇幅暂不深入探讨.涉及公式计算如下：
D等于PV(6%,10,-90000,0)*0.2*0.65等于8.61 亿美元.
4. 默沙东与Ablynx 签署23 亿美元合作开发纳米抗体协议2014 年2 月3 日,默沙东和Ablynx 达成一项总价值23 亿美元的合作及许可协议,以合作开发癌症免疫治疗药物.这项协议使得默沙东利用Ablynx 的纳米抗体技术开发新的早期肿瘤药物.根据协议,Ablynx 将获得2700 万美元的预付款及合作头三年总额达1450 万美元的研究经费.除此之外,默沙东将向Ablynx 支付开发、监督及基于销售额的多款产品的里程碑费用及专利费用.
分析：这也是协议收购,金额分阶段支付.假设使用2013 年肿瘤药物销售前十名中的第五名销售额24.2 亿美元计算,可得收购协议价值23.15 亿美元,略高于协议的24 亿美元,合理.此处计算所用销售额为TOP10 的第五名数据,若使用前更激进的数据,便可以解释2014 年Ablynx 与默克公司签署的44 亿肿瘤药物收购协议.此处所涉及的计算为：
X等于 PV(6%,10,-242000,0)*0.2*0.65.
五、结语
纳米单克隆抗体公司的新药和股权投资主要有三种形式：新药专利收购、公司股权收购、新药协议收购.由于纳米单克隆抗体公司尚未实现盈利,三种形式均可以采用新药估值模型进行估值.具体的模型公式为：X等于PV(6%,y,-m,0)*20%*65%.
上文结束语，上文是一篇关于单克隆抗体和估值和新药方面的单克隆抗体论文题目、论文提纲、单克隆抗体论文开题报告、文献综述、参考文献的相关大学硕士和本科毕业论文.
参考文献：
1、 顾地科技公司大股东股权质押分析 【摘要】本文把顾地科技公司的大股东质押手中股权的行为列为研究对象,分析了大股东利用质押行为对公司进行的利益侵占以及公司在质押行为方面存在的问题,并在约束质押行为、内部管理、信息披露三个方面提出了有效的.
2、 上市公司大股东股权质押融资经济后果综述 摘要在重组新政推出,上市公司资产重组与再融资项目审核监管趋严……融资受限的背景下,股权质押融资成为大股东融资的主要渠道之一 在我国的股权结构下,公司治理的核心发生了改变,已由过去的股东一管理层的代理冲.
3、 股权激励对绩效的影响因素以我国创业板上市公司为例 摘要自从创业板上市以来,如何去激励创新人才成为创业板企业提升自主创新能力的关键,作为一种有效的激励手段,股权激励自然对研究我国创业板上市公司的创新绩效具有重要的意义 本文选取20132015年实施过股.
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6、 FCFE模型和蒙特卡洛模拟相结合在公司估值中的应用 摘要随着国家经济新常态的到来,去产能持续深化 资本市场对于收购、重组……也有了更多需求 采用FCFE模型对公司进行估值,同时将市场的风险性考虑在内,允许参数在一定范围内随机波动 利用蒙特卡罗模型对上述.