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人类与肿瘤抗争已逾百年.冷静地说,阶段性胜利并不多,免疫治疗大概算一个.
都说免疫治疗开启了肿瘤治疗的第三次革命,具有划时代意义.放眼全球,肿瘤的威胁确实来势凶猛,已日益成为与心脑血管疾病并驾齐驱的人类健康主要“杀手”.那么,今天我们不谈高精尖的科学术语,就来聊聊一个接地气的话题：当免疫治疗得诺贝尔奖了,我们距离治愈肿瘤还有多远？
免疫治疗与“超级幸运者”
科学家普遍认为肿瘤治疗领域有三次革命,第一次是化疗放疗,针对肿瘤分化分裂；第二次是靶向治疗,针对的是基因突变；第三次就是荣获本次诺奖的免疫检验点,它针对的是免疫逃逸.
詹姆斯·艾利森对一种充当免疫系统“刹车片”的蛋白质进行了研究,他认识到松开这一“刹车片”,可以重新释放人体免疫细胞攻击肿瘤的潜力,后来这种概念发展成了治疗患者的新方法.
本庶佑则发现了免疫细胞的一种蛋白,并证明这种蛋白充当了制动器的角色,但作用机制有所不同.基于这一发现的疗法在对抗癌症方面非常有效.
可以说,由于两位科学家的原创发现,带来了过去十年癌症领域的一系列革命.随着更多科学家的关注、参与,逐渐推动临床出现了一系列振奋成就.
免疫治疗之所以令人激动,主要原因在于：首先,免疫疗法能治疗已广泛转移的晚期癌症,部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者在使用免疫治疗后取得了很好的效果.其次,免疫疗法有“生存拖尾效应”.响应免疫疗法的患者有很大机会高质量长期存活,这批曾被判死刑的晚期癌症患者被称为“超级幸存者”.
在黑色素瘤、肺癌、肾癌等患者中,免疫疗法都制造出了一批“超级幸存者”,最初接受治疗的一批患者很多已存活10 年以上.这种“拖尾效应”是免疫药物与化疗、靶向药物最大的区别.
“美国的詹姆斯·艾利森找到的这种蛋白质是CTLA-4,日本的本庶佑找到的蛋白质就是著名的PD-1.”结构生物学家、中科院生物物理研究所副研究员叶盛表示,基于PD-1 这套系统,现在开发出了一些已上市的、效果非常好的、广谱抗癌药物.“这些药物的作用方式和传统抗癌药物的作用方式有着很大区别.传统的药物通常是直接作用于癌细胞去杀死它们,但抗体药物针对的是PD-1 或与之结合的PD-L1,通过抗体与它们的结合,阻止这两个蛋白相互识别结合,也就阻止了癌细胞对T 细胞的抑制作用.”
简言之,这种免疫治疗的逻辑是调动人体自身的免疫系统去抵御外敌.
“PD-1 这种生物标记在癌症患者中的表达高,针对PD-1 进行封锁性免疫治疗,对癌症患者将大有助益.”上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任王理伟教授告诉记者,这一里程碑式疗法是目前在全球较热门的特异免疫性治疗方法,其最大的特点是不分瘤种,如今在欧美国家的临床使用中,已有近30% 的患者从中获益.
为癌症治疗打开一扇新大门
不过就此认为人类战胜了肿瘤,还为时尚早.专家在接受记者采访时均提到,免疫治疗为肿瘤治疗打开了一扇新大门,每个方法有其特定的治疗方案和特定的临床指征.也就是说,包治百病的灵丹妙药从未出现过,谈“攻克肿瘤”为时尚早.
“目前肿瘤免疫治疗,如免疫检查点抗体,对实体瘤治疗的有效率在10%~50%.”上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科张俊教授提到,以肺癌为例,对PD-1 免疫治疗有反应的病人,有约50%的患者有长期生存的机会,但对所有未经筛选的病人,生存期只平均延长了三个月.
张俊提到,负性调节因子确实对肿瘤治疗起到了很好的作用,但不代表免疫治疗可以作为普适治疗方式.目前,美国FDA 批准的PD-1 单抗的适应证在于错配基因修复缺失的实体瘤病人.对多数实体瘤患者,现在需要关注的就是免疫检查点抑制剂,包括PD-1/PD-L1 抑制剂、CTLA-4 抑制剂等.这类药物对部分实体瘤如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌等效果不错.
另一个值得血液癌症患者关注的免疫疗法是CAR-T 疗法.
整体而言,免疫疗法的副作用小于传统化疗、靶向药物,有5%~10% 的患者可能会出现较严重的免疫相关反应,比如甲状腺炎症、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎甚至免疫性心肌炎.这些问题如发现不及时,可能发生致命事故.因此,也有科研人员提醒,随着免疫疗法流行,基层医生熟悉免疫疗法副作用的处理,至关重要.
“从这个角度而言,我们需要能在正确的时间给正确的病人用到正确的药.”张俊表示,进一步通过生物标记物的筛选帮助病人治疗肿瘤至关重要.
应该说,随着整个科研链条的整合及人类对肿瘤愈加深入的认识,治疗手段和药物的研发耗费的时间在缩短.如果把肿瘤比喻成一幅拼图的话,现在人类可能已拼出了这幅图的六七成框架,但中间还有很多未解之谜.对全世界的肿瘤科研人员而言,最大的愿景就是每个实验室一点点地这儿拼一点、那儿拼一点,最后能把肿瘤形成、转移、发展的机理这张拼图拼完整,找到治愈肿瘤的突破点.
免疫治疗有其特定的方法和适应证,需更多精准医疗和免疫治疗的临床试验数据来阐明.2015 年被称为免疫治疗元年,尚有大量临床数据还未获得.
比如,目前已有研究发现,在绝大多数实体瘤患者中,单独使用PD-1抑制剂的有效率其实并不高,在10%~25% 左右.如何提高免疫疗法有效率,使得用免疫疗法来治疗肿瘤的可能性会越来越大,是下一步研究的重中之重.
也有研究认为,免疫治疗可能需要研究与化疗、放疗、靶向治疗等肿瘤治疗方式的联合应用.一剂式的肿瘤解决方案堪称“神药”,但似乎并不现实.如何联合用药,这也是科学家下一步要进一步研究的.
◎ 来源| 文汇报
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