论文ACE抑制剂卡托普利阻止阿尔茨海默病动物模型中神经变性，本文是动物模型类硕士论文范文跟阿尔茨海默病和卡托普利和动物模型方面硕士论文范文.
【摘 要】细胞产生的活性氧（ROS）的增加是阿尔茨海默病（AD）患者脑中的重要病理生理特征.实验证据表明抑制脑ROS 有益于减慢由淀粉样蛋白-β（Abeta）聚集引发的神经变性过程.血管紧张素II AT1 受体是脑ROS 的重要来源,并且AD 患者的脑血管紧张素转化酶（ACE）水平增加,这种现象可以解释过度的血管紧张素依赖性AT1 诱导的ROS 产生.因此,科学家们将年龄Tg2576 的小鼠作为AD 的转基因动物模型并分析了ACE 抑制剂对上述动物的神经变性的迹象的影响.全基因组微阵列基因表达谱和生物化学分析表明中枢活性ACE 抑制剂卡托普利使过度活跃的AD 小鼠的海马ACE 正常化.与此同时,通过六个月的卡托普利治疗,神经变性的体征的发展得以延迟.由卡托普利触发的神经保护谱伴随着淀粉样前体蛋白（APP）的淀粉样蛋白形成加工的减少,以及海马ROS 的减少,已知其通过增加β- 分泌酶和γ- 分泌酶的活化来增强Aβ 产生.总而言之,科学家们的数据表明ACE 抑制剂与广泛使用的心血管药物可以干扰Abeta 依赖神经变性的证据.
【关键词】阿尔茨海默病；淀粉样蛋白前体蛋白；卡托普利；神经变性；Tg2576 小鼠模型
AD 患者脑中活性氧（ROS）的增加是Aβ 诱导毒性的直接后果,这由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）通过连续的β- 分泌酶和γ- 分泌酶切割的淀粉样蛋白形成加工触发[1].增加的氧化应激促进氧化损伤蛋白质、脂质、DNA 和RNA,所有这些似乎有助于神经元功能障碍最终在神经元损伤和认知损伤[2].虽然Aβ 有助于AD 脑中ROS 的产生,但增加的氧化应激可触发ROS 依赖性增强的APP 切割、Aβ 寡聚化和记忆丧失的恶性循环[3].从这些数据,对线粒体和细胞质中生成ROS 增多的治疗策略的出现是AD 治疗中的一种意义重大的方法[4].
通过刺激AT1 受体,血管紧张素II 是细胞ROS 产生的主要影响因素[5].血管紧张素II 依赖性ROS 的生成在神经元和脑中亦有活性,并且在中枢神经系统中的血管紧张素II 依赖性作用中起重要作用.除了AT1 受体,血管紧张素II 也激活AT2 受体,这可以发挥神经保护作用.然而,神经保护性AT2 受体的激活似乎在AD 患者的脑中受到AD 相关的AT2 蛋白聚集的损害,导致功能障碍的AT2 蛋白寡聚体,这可以增强神经变性[6].
使用Tg2576 小鼠作为AD 模型测定ACE 抑制对Aβ 斑块负荷的影响.使用或不用中枢活性卡托普利治疗6 个月的18 月龄Tg2576 小鼠的脑切片上,通过免疫组织学用来探测Aβ 特异性抗体,在海马中检测Aβ 斑块负荷.代表每组的平均Aβ斑块负荷的脑切片显示,与未治疗的年龄匹配的Tg2576 对照相比,卡托普利治疗的Tg2576 小鼠具有基本上更小的海马Aβ斑块面积.抗体染色区域的定量评估显示与年龄匹配的对照相比,卡托普利治疗的Tg2576 小鼠海马中Aβ 斑块负荷减少58.4%&plun;15.6%.作为比较,12 月龄Tg2576小鼠几乎没有Aβ 斑块,在开始卡托普利治疗的年龄.这些研究结果表明ACE 抑制卡托普利可以减慢在Tg2576 小鼠大脑内的Aβ 斑块的老化依赖性积累.
科学家还在18 个月龄的卡托普利治疗和年龄匹配的未治疗的Tg2576 小鼠之间搜索有显著差异的探针组.严格数据过滤鉴定了454 个探针组,与未处理的Tg2576小鼠相比,在卡托普利处理的信号强度显着更高（≥ 2 倍的差异；p ≤ 0.01）,而104个探针组的信号强度低于卡托普利处理的小鼠-2 倍差异；p ≤ 0.01）（与年龄匹配的18 月龄Tg2576 对照组相比）.因此,全基因组芯片基因表达谱分析表明卡托普利治疗6 个月已导致海马基因表达的重大修改.
接下来,科学家们又分析了卡托普利是否能够修饰AD 小鼠中的疾病相关基因表达.为了确定参与AD 病理学的基因,实验集中于在Aβ 斑块积累期间减少的探针集,因为那些基因可以反映AD 相关的神经元变性和伴随的神经元过程的丧失.为了鉴定在Aβ 斑块积累期间下调的那些基因,科学家将18 月龄Tg2576 小鼠的基因表达谱与高Aβ 斑块负荷与具有低Aβ 斑块负荷的12 月龄Tg2576 小鼠的基因表达谱进行比较.维恩图显示,在18 个月大的Tg2576 小鼠的海马中的Aβ 斑块积聚伴随着相对于12 个月大的Tg2576 小鼠的175个探针集的下调,因为那些探针组在12 个月中具有显着更高的信号强度.维恩图还说明,在ACEI 治疗的18 月龄Tg2576 小鼠中,超过53% 的那些海马基因（即93个探针组）朝向12 个月大的小鼠的预处理水平显着增加.该观察表明,卡托普利可以保持大量基因的表达水平,其在AD 小鼠的Aβ 斑块积累期间下调.[7]
GO 分析确定了38 个由卡托普利保留的AD 相关探针组,已经在神经元再生和认知中建立了功能.热图显示鉴定的探针组的信号强度,以说明卡托普利的神经元基因表达的保存.
与captopril 促进神经元再生的迹象的功能相一致,卡托普利治疗也导致海马Rab6b 水平的增加,而Rab6b 在未治疗的Tg2576 小鼠中随着年龄增加而减少.总而言之,我们的数据强烈暗示卡托普利治疗延迟神经元基因表达的AD 相关的下降并且触发神经元再生的迹象.
对ACE 活性的测量显示卡托普利处理的小鼠具有比年龄匹配的未处理的Tg2576小鼠显著低下的海马ACE 活性.使用ACE 特异性抗体的免疫印迹分析证实了基因表达数据,并且显示海马ACE 蛋白水平在卡托普利的作用下正常化.与ACE 抑制一致,与未处理的18 个月龄的AD 小鼠相比,卡托普利处理伴随着显着降低的海马血管紧张素II 水平.总之,卡托普利治疗预防了AD 小鼠的海马ACE 蛋白和ACE活性中Aβ 相关的增加.
（通讯作者：赵慧新）
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参考文献：
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