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世界范围内约有15%的育龄夫妇遭受着不育的影响,这些夫妻中有约1/2是因男方因素不育.在男性不育症中,90%是由生精障碍引起的,临床上表现为无精子症或少精子症.这些患者中约有15%的人存在染色体异常.染色体异常不仅影响精子的生成,即使通过辅助生殖助孕,也容易导致妊娠失败.随着分子生物学技术的迅猛发展,男性不育症的遗传缺陷研究正成为当今研究热点之一.
男性不育症的遗传学因素
按照世界卫生组织的规定,与正常育龄妇女同居一年以上,未采取任何避孕措施,有规律性生活而仍未授孕,即可诊为不育症.已婚夫妇不孕不育的发生率约为15%,其中由男性因素引起的占50%,称为男性不育症.引起男性不育的病因主要分二类,一类是性功能障碍,包括勃起功能障碍、功能障碍；一类是精子指标异常,如无精、少精和畸精症.
无精子症可分为两大类.第一类是睾丸生精功能障碍,精子不能产生,又称真性无精子症.常见病因有六个.①遗传性疾病：常染色体或性染色体异常,影响睾丸生成精子；②先天性睾丸异常：睾丸发育异常或睾丸位置异常,均能使精子生成障碍；③睾丸本身病变：如睾丸外伤、炎症、扭转以及睾丸血管病变；④内分泌疾病：垂体功能亢进或低下、垂体肿瘤、肾上腺功能亢进或低下、甲亢或甲低,均可影响精子生成,造成无精子症；⑤严重全身性疾病和营养不良：可致无精子症；⑥放射损伤及药物：特别是细胞毒性药物等因素,使睾丸生精细胞损害,严重时可致无精子症.
第二类是睾丸生精功能正常,但输精管道阻塞,精子不能排出体外,又称阻塞性无精子症.常见病因有先天性畸形,如附睾头异位、附睾管闭锁、输精管缺如或不发育；感染淋球菌、结核菌和其他一些细菌,引起附睾及输精管阻塞；附睾处囊肿压迫附睾管引起阻塞；其他损伤使输精管道阻塞.
精子乃是人类生殖和繁衍的基础.在影响精子生成障碍中,遗传缺陷约占30%.遗传缺陷对生育的影响可以从染色体异常来阐述.
染色体异常与生精障碍
染色体是遗传信息的主要携带者,存在于细胞核内.1883年美国学者提出了遗传基因在染色体上的学说,1928年摩尔根证实了染色体是遗传基因的载体,因而获得了诺贝尔生理医学奖.人类每个细胞有46条染色体,按其大小、形态配成23对,第l对到第22对叫做常染色体,为男女共有；第23对是一对性染色体,女性性染色体是两条x染色体,而男性是x染色体和v染色体各一条.精子和卵子的染色体上携带着遗传基因,上面记录着父母传给子女的遗传信息.
染色体异常是生殖异常的重要病因.男性不育症中因染色体异常引起者约占2% - 21%,尤其以少精子症和无精子症多见.国内某研究所检查了704例患不育症的男子,发现染色体异常者49例,占6.96%.49例中有7例为少精子症,其余42例均无精子.研究还发现,精子密度与染色体异常有关,如精子密度大于l千万／毫升的患者,其染色体异常的发生率约为o．4%；精子密度介于o．5千万-l千万／毫升的患者,染色体异常的发生率为4%；精子密度少于5百万／毫升的患者,染色体异常的发生率为8%；无精子症患者中,染色体异常的发生率高达15%.因此,生精障碍越严重者,染色体异常的可能性越大.反过来讲,染色体异常可造成生精障碍和不育.
有下列情况的不育症患者应检查染色体.①无精子症；②少精子症,每毫升精子不足2千万；③畸形精子超过50%；④睾丸体积小于12毫升；⑤畸形；⑥第二性征发育不良；⑦女方有重复流产；⑧妻子有产畸胎史.
染色体异常引起的男性不育症
染色体异常,一是指染色体的数目不正常,二是指染色体的结构畸变,如染色体断裂、缺失、倒位、易位等.染色体异常引起男性不育症,以性染色体异常为最多见,常染色体异常也可造成不育,但少见.
常染色体异常
1．常染色体数目异常：人类体细胞的染色体为46条,称为双倍体；精子或卵子的第23条染色体称为单倍体.上述两类细胞均属于整倍体,如果染色体多于或少于46条,称为非整倍体,多一条称为三体,少一条称为单体,这些都属数目异常.目前常染色体数目异常综合征可分为单体、三体、部分单体、部分三体综合征和嵌合体5类.如21-三体综合征,家族发病率高,主要表现为智力障碍、头面部四肢畸形和多脏器发育异常.本病合并有性腺功能减退,男孩常有隐睾、生精细胞数目减少或生精阻滞.患者多于10岁以前死亡,幸存者常无青春期发育,无生育力.
2．常染色体结构异常：结构异常是染色体发生断裂的结果.根据断裂的部位和数目,以及受累染色体的数目,可产生各式各样的畸变,常见有易位、倒位和缺失等.不育和生育低下的男性染色体畸变发生率有很大的差异,可在0．3% - 7.2%.研究表明,对生育能力低下的男性做核型鉴定,染色体畸变的发生率为2.2%,比正常成年男性高5倍；在少精子症的病例中,畸变发生率达6%,而无精子症患者中可高达15%.配偶习惯性流产的男性,染色体畸变率在5%左右,以易位（常染色体相互易位和罗伯逊易位）最常见.常染色体的易位和翻转,是家族性的染色体遗传常见病,该类患者发生流产和生育发育异常的新生儿概率较高.对该类患者进行辅助生育技术助孕前必须进行遗传学咨询,配偶后还必须进行相应的产前诊断,以确保优生.
性染色体异常
在已知导致男性不育的遗传学因素中,发病率最高的有克氏综合征和Y染色体微缺失两种.前者属性染色体数目异常,后者属性染色体结构异常.
1．性染色体数目异常：最常见的疾病是克氏(Klinefelter)综合征（染色体核型为47,XXY）.研究表明,克氏综合征出现无精现象,是由于过多x染色体剥夺了Y染色体对男性决定作用,抑制了罩丸曲细精管的成熟,使其发生退行性变.临床早期表现为卵泡刺激素和黄体生成素显著增高.睾酮水平显著降低.
2．性染色体结构异常：最常见的疾病是Y染色体微缺失.Y染色体由长臂和短臂构成,Y染色体长臂上有多个基因参与生精过程.多年研究,发现Y染色体上面存在一个关键的与生育相关的因子的区域,称为AZF区.如果这个区域的某一片段发生微小缺失,就可引起生精功能障碍,造成无精子或少精子,最终导致男性不育.医学上把Y染色体长臂上AZF区出现的微缺失,简称为Y染色体微缺失,又被称为无精子因子.
目前认为,AZF区上至少有3个精子生成部位,包括AZFa、AZFb、AZFc.检测表明,各区缺失频率基本稳定：AZFc占总缺失率的79%,AZFb占9%,AZFa+b占6%,AZFa占3%,AZFa+b+c占3%.这些微缺失将导致精子发生障碍,少精、弱精、无精甚至不育.
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参考文献：
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