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非选择性β受体阻滞剂(NSBB)是治疗门静脉高压症的主要药物.但是随着研究的深入,该药物在一些特定患者竟然具有增加不良预后风险的危害.美国耶鲁大学Guadalupe Garcia-Tsao教授在APASL2015上,就“门静脉高压症患者何时停用β受体阻滞剂？”的主题进行了专题报告.她通过梳理近年来的研究证据,提出了NSBB治疗门静脉高压症的合理用药建议.
门静脉高压症的病理生理学机制和药物作用机制
门静脉高压可致机体发生一系列病理生理学改变,包括内脏血管舒张、有效血容量降低、神经体液系统被激活、钠水滞留、心输出量代偿性增加,而由此增加的血流量又进一步加大了门静脉压力.门静脉压力持续增高会导致静脉曲张和脾大.
非选择性β受体阻滞剂(NSBB)可以减慢心率、降低门脉血流,从而降低门静脉压力.传统的NSBB药物包括普萘洛尔和纳多洛尔.卡维地洛是一种较新型的非选择性β受体阻滞剂,该药物还兼有a1受体阻滞剂的活性,通过减少肝内和门体侧支血管的阻力,降低门静脉压力,成为了一种很有前景的门静脉高压症治疗药物.
传统NSBB可有效预防静脉曲张出血、降低死亡率
NSBB被证明可以有效预防首次代偿期和失代偿期患者的静脉曲张出血.早在1991年,Povnard等发表于《新英格兰杂志》上的一篇研究报告表明,无论有无腹水,以及Child-Pugh评分高低,与安慰剂比较,NSBB均可以显著降低静脉曲张的2年出血率.
2009年,Villanueva等则对NSBB治疗预后预测进行了研究,结果证明,接受NSBB预防首次静脉曲张出血的患者,肝静脉压力梯度(HVPG)下降>10%可以改善预后.与无应答患者比较,NSBB治疗有应答者的生存率显著增高.Hemandez-Gea等在2012年进一步研究发现,NSBB治疗应答者的腹水发生率显著低于无应答者.
此外,也有研究比较了纳多洛尔联合食管静脉曲张套扎术(EVL)与EVL单用预防静脉曲张再出血的疗效.Lo等及De la Pena等的研究均证明,联用纳多洛尔可以增加EVL预防静脉曲张再出血的能力.
D´ Amico等的荟萃分析结果显示,应用NSBB后应答（即HVPG降低至<12mm Hg或者较基线下降> 20%）者的出血和死亡率均显著降低.
传统NSBB治疗特定患者的获益与损害争议NSBB治疗与不良预后
Serste等的一项前瞻性队列研究发现,与未用NSBB的难治性腹水患者比较,应用普萘洛尔的患者生存率更差.多因素分析表明,普萘洛尔治疗是死亡的独立预测因子.因此,Serste等认为,难治性腹水的肝硬化患者应该禁用NSBB.另外,普萘洛尔治疗患者的收缩压显著低于未用NSBB治疗的患者,103mmHg vs．123mmHg.
Serste等的另一项研究则证明,应用β受体阻滞剂的失代偿期肝硬化患者极易发生穿刺诱导的循环障碍,研究中10例患者8例发生穿刺诱导的循环障碍,停用β受体阻滞剂后,仅有1例患者发生穿刺诱导的循环障碍.
队列研究显示,MELD评分较高的患者使用NSBB后可致疾病预后差,包括生存率下降、无肝移植生存率下降、急性肾损伤风险增高.Mandorder等研究证明,自发性细菌性腹膜炎患者应用NSBB后可显著降低无移植生存率(P等于0.007).Serste等的研究则证实,在重度酒精性肝炎患者中,NSBB治疗可以导致更高的急性肾损伤率.
NSBB治疗与预后改善
Leithead等的一项倾向评分匹配研究显示,难治性腹水患者使用NSBB的死亡率较低.该研究共纳入322例等待肝移植的腹水患者,其中117例为难治性腹水患者.结果显示,使用NSBB治疗的患者的至死亡中位时间为150天,而未用NSBB治疗的患者至死亡的中位时间为54天.多因素分析表明,与风险评分相匹配的未用NSBB治疗患者比较,NSBB降低了死亡风险,HR等于0.55,P等于0.032.
卡维地洛治疗门静脉高压症
与传统的NSBB比较,卡维地洛具有较高的血流动力学应答率.Mi?ano和Garcia-Tsao曾于2010年发表了关于门静脉高压症的综述文章,文章通过汇总既往已经发表的研究结果,对比了不同治疗方法降低门静脉压力的疗效.共计3项非药物治疗、18项NSBB治疗、3项卡维地洛治疗的713例患者纳入分析.结果表明,卡维地洛治疗后的应答率最高(46%),其次为NSBB (37%),非药物治疗仅为16%.
Tripathi等的研究证明,卡维地洛在预防首次静脉曲张出血方面的疗效优于食管静脉曲张套扎术(EVL),出血率分别为10%和23%,差异有统计学意义(P等于0.04).
Sinagra的荟萃分析显示,在肝硬化患者,卡维地洛可较普萘洛尔降低平均动脉压的幅度更大.但是,卡维地洛治疗腹水患者的死亡率高于普萘洛尔.合理应用NSBB药物治疗门静脉高压症
Garcia-Tsao教授介绍说,并非所有的肝硬化患者都能应用NSBB.约15%的肝硬化患者有绝对或相对NSBB禁忌证；约15%的患者无法耐受NSBB,出现疲乏、头晕等症状.肝硬化患者接受NSBB（普萘洛尔、纳多洛尔）治疗时,应该逐步增加NSBB剂量至最大耐受剂量或者心率达到50～55次/min.
Garcia-Tsao教授总结上述证据说,NSBB对难治性腹水或自发性细菌性腹膜炎患者的有害作用证据不一,仍有争议；另外,血管舒张导致病情加重的患者,如果使用NSBB来进一步改变血流动力学,可能会恶化疾病.
因此,Garcia-Tsao教授建议,在应用传统NSBB(普萘洛尔和纳多洛尔)时,如果患者出现低血压,应该停药,低血压诊断标准包括：收缩压< 95mmHg和（或）患者出现低血压症状（头晕、晕厥、直立性低血压）；而卡维地洛禁用于腹水患者.
来源：《国际肝病》
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参考文献：
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